问 在临床前安全性试验中，对于给药途径和剂量选择有什么要求？

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答 临床前安全性试验中应该尽可能接近拟用于临床的给药途径和次数。应考虑剂量-反应关系的特征，包括中毒剂量和未观察到不良反应的剂量，从而说明剂量选择的合理性。当产品与所选动物细胞的亲和力或效价低于人体细胞时，应该使用更高剂量进行试验。

给药途径经常为胃肠外给药或局部给药。近年来，随着新型给药技术的不断应用，也可能通过吸入或经口给药。生物制品的作用时间一般较长，如人源性单抗和修饰性蛋白可作用数天至数周。因此，生物制品的给药频率一般为每周2~4次、每周1次或每月1次。如果活性成分清除较快或溶解度低，可适当增加实验动物的给药次数或给药容量。

问 如何选择高剂量？

答 PK-PD方法有助于高剂量的选择。在临床前毒性研究中应对临床前试验种属的最大预期药理学作用剂量和达到约10倍临床最大暴露的剂量进行确认，并从中选择剂量较高者作为临床前毒性试验的剂量。

高剂量选择时，应该考虑预期的药理/生理作用、足量受试物的可获得性和预期的临床应用。当产品与所选动物细胞的亲和力或效价低于人体细胞时，使用更高剂量进行试验非常重要。用于确定足够安全范围的人用剂量倍数，可能随每一类生物制品及其临床适应症而有所不同。

问 在临床前安全性试验中，对于免疫原性试验有什么要求？

答 很多拟用于人的生物制品对动物有免疫原性，因此对这类产品进行重复给药毒性研究时，应在给药期间检测抗体以帮助解释研究结果。当检测到抗药抗体时，应该评价它们对研究结果的影响，但检出抗药抗体不能作为早期终止临床前安全性研究或者改变研究设计的唯一标准，除非大多数动物的免疫反应抵消了生物制品的药理学和（或）毒理学作用。另外，在附录中还提供了需要测定抗药抗体的三种情况：药效学活性变化，在缺乏药效学标记物时出现非预期的暴露变化，以及出现免疫介导反应，如血管炎、过敏性反应等。

问 在S6指导原则中还单独列出一章“特殊考虑”的内容，在临床前安全性试验中，有哪些需要特殊考虑的内容？

答 特殊考虑的内容包括安全药理学、药物暴露评价、单次和重复给药毒性研究、免疫毒性研究、生殖和发育毒性研究、遗传毒性研究、致癌性研究和局部耐受性研究。由于特殊考虑的内容较多，这里主要就其中的单次和重复给药毒性研究、生殖和发育毒性研究以及致癌性研究简单介绍一下。

第一，单次和重复给药毒性研究。单次给药研究可收集到剂量-反应关系的信息，这些信息可用于选择重复给药毒性研究的剂量。重复给药研究的给药途径和方案应该反映临床拟定使用或用药情况。另外，如果在与临床相关的暴露水平出现具有潜在不良影响的药理和毒理作用，应该了解该现象是否可逆，可以通过设置一个非给药期来实现。重复给药研究的期限应根据临床用药的预期持续时间和适应症确定。对于计划短期使用或治疗危及生命的急性病的药物可采用两周的重复给药研究；对于拟用于慢性病或长期使用的药物一般研究期限为六个月。第二，生殖和发育毒性研究。包括生育能力及胚胎发育和出生前/后的发育等，生殖毒性评价应该在药理学相关种属中进行。如果没有相关动物种属，可以考虑使用表达人源靶标的转基因小鼠或同源蛋白。对于以外源性物质，如细菌和病毒为靶标的产品，一般不需要进行生殖毒性研究。第三，致癌性研究。具有支持或者诱导转化细胞增殖和克隆扩增潜力的产品可能具有致癌性，应采用与研究患者人群可能相关的多种恶性细胞和正常的人体细胞，对其受体表达进行评价。应确定产品刺激表达该受体的正常细胞或恶性细胞生长的能力。另外，指导原则附录中还描述了一种致癌性评价的策略，即以证据权衡法为基础，包括对不同来源相关数据的审查。如果证据权衡结果提示其有潜在致癌性，则应该通过产品说明书和风险管理来说明潜在危害；如果证据权衡结果并不明确，申办者可以提议进行额外研究。

（摘编自《ICH基础知识500问》，中国医药科技出版社出版）